GLP-1

GLP-1 eli glukagonin kaltainen peptidi 1 on ihmisissä ja monissa muissa eläimissä erittyvä peptidi ja hormoni. Sitä erittyy haimassa ruokaa syötäessä ja se muun muassa lisää verensokeritasoa laskevan insuliinin eritystä verenkiertoon. GLP-1 tekee tämän sitoutumalla agonistina beetasolujen GLP-1-reseptoreihin. Ihmisillä GLP-1:n pituus on 31 aminohappoa ja se muodostuu pidemmästä proglukagoni-peptidistä ohutsuolen L-soluissa.

GLP-1-reseptoreihin agonisteina sitoutuvia GLP-1:n johdannaisia käytetään lääkkeinä tyypin 2 diabetekseen. Suomessa käytettäviä lääke-esimerkkejä ovat eksenatidi ja liraglutidi.

Geeni

Ihmisillä GLP-1:tä koodaa geeni GCG, joka on kromosomissa 2 kohdassa 2q36–q37. Geenin pituus on 9.4 kiloemäsparia. Siinä on 6 eksonia ja 5 intronia. GCG koodaa proglukagoni-peptidiä, joka hajoaa entsymaattisesti kudoksesta riippuen eri peptideiksi, kuten GLP-1:ksi, jota koodaa eksoni numero 4. Proglukagoni voi hajota myös GLP-2:ksi, glisentiininsukuiseksi haiman polypeptidiksi (GRPP), glukagoniksi, oksyntomoduliiniksi ja muiksi peptideiksi. GCG-geeni ilmentyy haiman alfasoluissa, suolistossa ja aivorungon erillistumakkeen hermosoluissa.

Rakenne

GLP-1:ssä on 31 aminohappoa ja se ilmenee kahdessa eri muodossa, jotka ovat biologisesti likimain yhtä aktiivisia. Pääosa on amidoituna GLP-1(7–36) amidina ja pienempi osa GLP-1(7–37):nä. Muilla nisäkäslajeilla GLP-1 on peptidiketjultaan hyvin samankaltainen kuin ihmisillä.

Toiminta

Ihmisillä proglukagonia muodostuu ohutsuolen L-soluissa, joissa se pilkkoutuu proproteiinikonvertaasi 1:n (jota kutsutaan myös nimellä P1/3) vaikutuksesta GLP-1:ksi ja GLP-2:ksi. Näitä muodostuu yhtä paljon eli suhteessa 1:1. GLP-1:tä erittyy syötäessä ruokaa, jossa on paljon hiilihydraatteja ja lipideitä. GLP-1:n toiminnan säätelyyn osallistuvat useat hormonit, joista muutamia ovat kolekystokiniini, GIP ja somatostatiini.

GLP-1:n puoliintumisaika on vain noin 1–4 minuuttia, sillä se hajoaa pienemmiksi peptideiksi ohutsuolen enterosyyttien ja endoteelisolujen pinnalla olevan dipeptidyylipeptidaasi 4:n vaikutuksesta. Vain noin 25 % eritetystä GLP-1:stä pääsee porttilaskimosta maksaan ja 10–15 % systeemiseen verenkiertoon. Tällöin se voi poistua virtsaan tai toimia hormonina eri kudoksissa sitoutumalla aktivoivana agonistina GLP-1-reseptoreihin. Nämä ovat G-proteiinikytkentäisiä B-tyypin reseptoreita eli ne kuuluvat sekretiinireseptoriperheeseen.

Ihmisillä GLP-1:n pääasiallinen toiminto on saada beetasolut erittämään insuliinia haiman GLP-1-reseptorien aktivoinnin kautta. Lisäksi GLP-1-reseptorien GLP-1 välitteinen aktivointi

• haimassa: estää glukagonin eritystä, lisää somatostatiinin eritystä ja lisää beetasolujen uusiutumista
• keskushermostossa: lisää kylläisyyden tunnetta, lisää hermosolujen uusiutumista ja lisää niiden elinaikaa sekä tehostaa muistia ja oppimista
• ruuansulatuselimistössä: hidastaa suoliston ja vatsalaukun tyhjentymistä
• maksassa, rasvakudoksessa ja lihaksissa: lisää glykogeneesiä ja lipogeneesiä
• sydämessä: suojaa sydäntä muun muassa vähentämällä sydänsolujen apoptoosia esimerkiksi sydämen iskemiassa

GLP-1:n tapaan insuliinin eritystä tehostavia GLP-1-reseptorin agonisteja on kehitetty lääkkeiksi tyypin 2 diabetekseen. Näillä lääkkeillä on pidempi puoliintumisaika kuin GLP-1:llä ja pienempi hypoglykemian riski kuin joillain muilla diabeteslääkkeillä. Esimerkkejä näistä lääkkeistä ovat eksenatidi, liksisenatidi, liraglutidi, dulaglutidi, albiglutidi ja semaglutidi.