BRCA1

Wikipediasta
Siirry navigaatioon Siirry hakuun

BRCA1 on tuumorisuppressorigeeni, jonka tietyt mutaatiot lisäävät alttiutta etenkin rinta- ja munasarjasyöville. BRCA1-geenin koodaama proteiini BRCA1 ehkäisee solun liiallista ja hallitsematonta jakautumista korjaamalla vahingoittunutta DNA:ta yhdessä muiden proteiinien, kuten BRCA2-proteiinin kanssa.[1] BRCA1 ilmentyy kaikissa ihmiskehon kudoksissa, ja sen mutaatioiden tiedetään lisäävän merkittävästi myös munasarja- ja eturauhassyövän riskiä rintasyövän riskin lisäksi.[2][3] Rintasyöpään sairastuu yli 60 prosenttia naisista, ja munasarjasyöpään 15–40 prosenttia naisista, joilla on haitallinen mutaatio BRCA1- tai BRCA2-geenissä.[3] BRCA1-mutaatiot lisäävät myös miesten rintasyöpäriskiä.[3]

Geeni ja periytyminen

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

BRCA1-geenin homologeja, eli geenien yhteisestä kantamuodosta periytyneitä samankaltaisia versioita, esiintyy laajasti eri selkärankaisilla. BRCA1:n ortologeja on löydetty myös kasveilta.[4] Ortologit ovat homologisia geenejä, jotka ovat eriytyneet toisistaan lajiutumisen kautta. Ihmisellä BRCA1-geeni sijaitsee kromosomissa 17, ja sen tarkka lokus on 17q21.31. BRCA1 sisältää 22 koodaavaa eksonia, ja geenin pituus on noin 110kb (kb = engl. kilo base pairs = 1 000 emäsparia).[5] Ihmisen BRCA1-geenin kromosomaalisen sijainnin löysi Mary-Claire Kingin johtama Kalifornian yliopiston (Berkeley) tutkimusryhmä vuonna 1990.[6]

BRCA1 on autosomaalisesti periytyvä geeni, jonka syövälle altistavat mutaatiot ovat toiminnaltaan dominoivia suhteessa geenin normaalisti toimivaan kopioon.[7] Tässä tapauksessa henkilöllä, jolla on yksi viallinen ja yksi toimiva BRCA1-kopio, on kohonnut riski sairastua kyseisen BRCA1-mutaation altistamille syöville. Koska BRCA1 on  autosomaalinen geeni, syöpäriskiä kasvattava viallinen kopio voi periytyä kummalta tahansa vanhemmalta. Kahden viallisen BRCA1-kopion periytyminen on erittäin harvinaista, ja homotsygoottisena esiintyessään BRCA1-mutaatio on todennäköisesti letaali jo raskauden aikana.[8] Raskausajasta selvinneillä kahden virheellisen BRCA1-kopion omaavilla henkilöillä on havaittu Fanconin oireyhtymän kaltaisia vaivoja, kuten mikrokefaliaa, korkeaa syöpäalttiutta ja lyhytkasvuisuutta.[9]

BRCA1-geenin haitallisia mutaatioita on löydetty koko geenin koodaavalta alueelta. Suurin osa näistä on geenin lukukehystä muuttavia (frameshift) mutaatiota, jotka lyhentävät geenin tuottaman proteiinin. Osa mutaatioista on suuria uudelleenjärjestymiä, kuten kokonaisen eksonin eli koodaavan geenialueen deeletioita (häviämiä) sekä duplikaatioita (monistumia ). Geenin alkupään mutaatiot on yhdistetty korkeampaan munasarjasyöpäriskiin.[10]

Rakenne

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Kromosomissa 17 sijaitsevan BRCA1-geenin koodaama samanniminen proteiini (engl. Breast cancer type 1 susceptibility protein) on 1863 aminohappoa pitkä ja noin 210 kilodaltonin kokoinen.[11][12][13] Se koostuu sinkkisormi-, coiled coil- ja kahdesta BRCT-domeenista.[14] Domeenit ovat aminohapposekvenssejä, jotka laskostuvat itsenäisesti kolmiulotteiseen rakenteeseensa ja ovat stabiileja. Domeenien lisäksi proteiini sisältää sen tumaan ohjaavat ja sieltä poistavat motiivit, eli kolmiulotteiset rakenteet. BRCA1-proteiinista tunnetaan sen 24:n eksonin vaihtoehtoisen silmukoinnin seurauksena kahdeksan eri isoformia (engl. isoform).[12][13]

Proteiinin toiminta

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

BRCA1 on tuumorisuppressori, eli se rajoittaa solujen hallitsematonta jakautumista osallistumalla solusyklin kontrollointiin, DNA-vaurioiden korjaukseen sekä genomin stabilisointiin muodostamalla komplekseja muiden proteiinien kanssa sen eri domeeneilla.[11][15][16]

Sinkkisormidomeeni, RING, muodostaa heterodimeerikompleksin (heterodimeeri = kaksi tai useampi erilainen proteiini liittyneenä yhteen) BARD1-proteiinin kanssa.[14][16] Tämä kompleksi on E3-ubikitiini-ligaasi, joka merkitsee kohdeproteiinin proteasomin hajotukseen katalysoimalla siihen kolmannen ubikitiini-proteiinin.[14] Tietty RING-domeenin kohdalla oleva syöpään yhdistetty mutaatio heikentää E3-ligaasin toimintaa ja BARD1-affiniteettia.[16]

BRCA1 osallistuu yhdessä BARD1:n kanssa DNA-vaurioiden korjaukseen kaksoisjuostekatkoksissa homologisella rekombinaatiolla (engl. non-homologous end joining) sekä mismatch-korjauksissa.[11]  Homologisessa rekombinaatiossa DNA:n kaksoisjuostekatkos korjataan käyttämällä mallina sisarkromatidia. BRCA1-BARD1-kompleksi luo vauriokohtaan molempiin suuntiin yksijuosteiset DNA-pätkät ja sen on todettu tehostavan RAD51:n affiniteettia luotua yksijuosteista DNA:ta kohtaan.[16] Homologisessa rekombinaatiossa RAD51-proteiinit sitoutuvat yksijuosteiseen DNA:han katkoksen molemmissa päissä ja ne osallistuvat sekä homologin etsintään että templaattijuosteen tilapäiseen liittämiseen katkoskohtaan malliksi.

BRCA1-geenin rooli rinta- ja munasarjasyövässä

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Kaikista rintasyövistä jopa 10 % arvioidaan johtuvan perinnöllisistä, yksittäisten geenien mutaatioista.[17] BRCA1-geeni on (BRCA2-geenin lisäksi) toinen merkittävimmistä ja parhaiten tunnetuista periytyvään rinta- ja munasarjasyöpäalttiuteen liittyvistä geeneistä.[18]

BRCA1/2-mutaatioiden yleisyys ja niiden aiheuttama syöpäriski

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

BRCA1- ja BRCA2-geenien periytyvät haitalliset mutaatiot ovat harvinaisia, sillä valtaväestössä noin 1/400 henkilöstä (0,2–0,3 %) kantaa BRCA1/2-varianttia. Populaatioissa, jotka ovat kulttuurisesti tai maantieteellisesti eristyksissä, varianttien esiintyvyys vaihtelee. Esimerkiksi Aškenasijuutalaisista noin 2 % kantaa haitallista BRCA1/2-mutaatiota.[3] BRCA1/2-geenien haitallisia mutaatioita löytyy noin 3–5 % rintasyöpäpotilaista[18] ja Suomessa mutaatioita on arvioitu olevan noin 20 %:ssa rintasyöpäsuvuista.[19]

BRCA1/2-geenien haitalliset mutaatiot aiheuttavat kantajalleen kohonneen riskin sairastua rintasyöpään sekä munasarjasyöpään.[20] BRCA1-mutaation naispuolisista kantajista yli 60 % sairastuu elämänsä aikana rintasyöpään. Vertailukohtana noin 13 % naisista valtaväestössä sairastuu rintasyöpään elämänsä aikana. BRCA1-geenin ituradan mutaatiot nostavat rintasyövän riskiä myös miehillä: mutaation kantajamiehistä 70-vuotiaaksi mennessä rintasyöpään sairastuu noin 0,2–1,2 %, kun valtaväestössä sama luku on 0,1 %. Noin 39–58 % BRCA1-geenin mutaation kantajanaisista sairastuu munasarjasyöpään elämänsä aikana. Vertailukohtana noin 1,1 % naisista valtaväestössä sairastuu elämän aikana.[3]

BRCA1:n kliininen merkitys rintasyövässä

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

BRCA1-geenin haitalliset mutaatiot on yhdistetty kolmoisnegatiiviseen rintasyöpään.[18][21] Noin 10–15 % rintasyövistä on kolmoisnegatiivisia. Kolmoisnegatiivisissa rintasyövissä ei ole estrogeeni- tai progesteronireseptoreja eikä HER2-kasvutekijän monistumaa.[21] Tällöin rintasyövän hoito on haastavaa, sillä hormonireseptorien puutteen vuoksi hormonihoidot eivät ole tehokkaita.[18]

BRCA1/2-geenien mutaatioiden kantajille tehdään säännöllisiä ennaltaehkäiseviä rintojen kuvantamistutkimuksia nuoresta aikuisiästä lähtien,[22] esimerkiksi magneettikuvausta 25-vuotiaasta tai aikaisemmin alkaen.[17] Suomen Rintasyöpäryhmä suosittelee, että alle 35-vuotiaille rintasyöpäpotilaille sekä alle 50-vuotiaille kolmoisnegatiivista tai medullaarista (rintasyövän harvinainen alatyyppi) rintasyöpää sairastaville harkitaan tutkimusta BRCA1/2:n perittyjen mutaatioiden toteamiseksi.[19] Rintasyöpäpotilaille, jotka kantavat BRCA1/2-mutaatiota, tehdään yleensä mastektomia eli rinnanpoisto ja myös terveen rinnan poistamista harkitaan (ns. profylaktinen eli ennaltaehkäisevä leikkaus).[17]

Aiheesta muualla

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

BRCA-mutaatiot

BRCA1 - Wikipedia (englanninkielinen sivu)

Periytyvä syöpäalttius ("perinnöllinen rintasyöpä" ja "perinnöllinen suolistosyöpä" eli Lynchin oireyhtymä) - Terveyskirjasto

Rintasyövän riskitekijät, toteaminen ja alatyypit - Terveyskirjasto

Perinnöllisyys | Rintasyöpäyhdistys

Lähteet

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
  1. ↑ BRCA1 gene: MedlinePlus Genetics medlineplus.gov. Viitattu 14.12.2024. (englanniksi)
  2. ↑ Tissue expression of BRCA1 - Summary - The Human Protein Atlas www.proteinatlas.org. Viitattu 14.12.2024.
  3. ↑ a b c d e BRCA Gene Changes: Cancer Risk and Genetic Testing Fact Sheet - NCI www.cancer.gov. 3.8.2024. Viitattu 14.12.2024. (englanniksi)
  4. ↑ Claire M. Pfeffer, Benjamin N. Ho, Amareshwar T. K. Singh: The Evolution, Functions and Applications of the Breast Cancer Genes BRCA1 and BRCA2. Cancer Genomics & Proteomics, 1.9.2017, 14. vsk, nro 5, s. 293–298. PubMed:28870997 doi:10.21873/cgp.20040 ISSN 1109-6535 Artikkelin verkkoversio. (englanti)
  5. ↑ Dr Amy Frost: BRCA1 and BRCA2 — Knowledge Hub GeNotes. Viitattu 14.12.2024. (englanniksi)
  6. ↑ Jeff M. Hall, Ming K. Lee, Beth Newman, Jan E. Morrow, Lee A. Anderson, Bing Huey, Mary-Claire King: Linkage of Early-Onset Familial Breast Cancer to Chromosome 17q21. Science, 21.12.1990, 250. vsk, nro 4988, s. 1684–1689. doi:10.1126/science.2270482 Artikkelin verkkoversio.
  7. ↑ Nancie Petrucelli, Mary B. Daly, Tuya Pal: BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993. Teoksen verkkoversio (viitattu 14.12.2024).
  8. ↑ Demirel Mehmet, Sule Unal, Fatma Gumruk, Nurten Ayse Akarsu: A Homozygous Germ Line Nonsense Mutation in BRCA1 Leading Fanconi Anemia and Neuroblastoma. Blood, 2.12.2016, 128. vsk, nro 22, s. 5073. doi:10.1182/blood.V128.22.5073.5073 ISSN 0006-4971 Artikkelin verkkoversio.
  9. ↑ Bruna L. Freire, Thais K. Homma, Mariana F. A. Funari, Antônio M. Lerario, Aline M. Leal, Elvira D. R. P. Velloso, Alexsandra C. Malaquias, Alexander A. L. Jorge: Homozygous loss of function BRCA1 variant causing a Fanconi-anemia-like phenotype, a clinical report and review of previous patients. European Journal of Medical Genetics, 1.3.2018, 61. vsk, nro 3, s. 130–133. doi:10.1016/j.ejmg.2017.11.003 ISSN 1769-7212 Artikkelin verkkoversio.
  10. ↑ F Lalloo, D G Evans: Familial Breast Cancer. Clinical Genetics, 2012, 82. vsk, nro 2, s. 105–114. doi:10.1111/j.1399-0004.2012.01859.x ISSN 1399-0004 Artikkelin verkkoversio. (englanti)
  11. ↑ a b c Xiaoyu Fu, Wei Tan, Qibin Song, Huadong Pei, Juanjuan Li: BRCA1 and Breast Cancer: Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 1.3.2022, 10. vsk. PubMed:35300412 doi:10.3389/fcell.2022.813457 ISSN 2296-634X Artikkelin verkkoversio.
  12. ↑ a b UniProt www.uniprot.org. Viitattu 14.12.2024.
  13. ↑ a b Ielizaveta Gorodetska, Iryna Kozeretska, Anna Dubrovska: BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. Journal of Cancer, 2019, 10. vsk, nro 9, s. 2109–2127. PubMed:31205572 doi:10.7150/jca.30410 ISSN 1837-9664 Artikkelin verkkoversio. (englanti)
  14. ↑ a b c Miho Takaoka, Yoshio Miki: BRCA1 gene: function and deficiency. International Journal of Clinical Oncology, 1.2.2018, 23. vsk, nro 1, s. 36–44. doi:10.1007/s10147-017-1182-2 ISSN 1437-7772 Artikkelin verkkoversio. (englanti)
  15. ↑ Jesse T. Casaubon, Sarang Kashyap, John-Paul Regan: BRCA1 and BRCA2 Mutations. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024. Teoksen verkkoversio (viitattu 14.12.2024).
  16. ↑ a b c d Madalena Tarsounas, Patrick Sung: The antitumorigenic roles of BRCA1–BARD1 in DNA repair and replication. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2020-05, 21. vsk, nro 5, s. 284–299. PubMed:32094664 doi:10.1038/s41580-020-0218-z ISSN 1471-0080 Artikkelin verkkoversio. (englanti)
  17. ↑ a b c Perinnöllisyys Rintasyöpäyhdistys. Viitattu 14.12.2024.
  18. ↑ a b c d Beata Smolarz, Anna Zadrożna Nowak, Hanna Romanowicz: Breast Cancer—Epidemiology, Classification, Pathogenesis and Treatment (Review of Literature). Cancers, 23.5.2022, 14. vsk, nro 10, s. 2569. PubMed:35626173 doi:10.3390/cancers14102569 ISSN 2072-6694 Artikkelin verkkoversio. (englanti)
  19. ↑ a b Geneettinen alttius syövälle www.duodecimlehti.fi. Viitattu 14.12.2024.
  20. ↑ Pohjoissuomalaisten BRCA1/2-alttiusmutaation kantajanaisten syöpäseulonta: takautuva seurantatutkimus vuosilta 1992-2016 www.duodecimlehti.fi. Viitattu 14.12.2024.
  21. ↑ a b Camilla Wendt, Sara Margolin: Identifying breast cancer susceptibility genes – a review of the genetic background in familial breast cancer. Acta Oncologica, 1.2.2019, 58. vsk, nro 2, s. 135–146. doi:10.1080/0284186X.2018.1529428 ISSN 1651-226X Artikkelin verkkoversio. (englanti)
  22. ↑ Periytyvä syöpäalttius ("perinnöllinen rintasyöpä" ja "perinnöllinen suolistosyöpä" eli Lynchin oireyhtymä) Duodecim Terveyskirjasto. Viitattu 14.12.2024.
Tämä lääketieteeseen liittyvä artikkeli on tynkä. Voit auttaa Wikipediaa laajentamalla artikkelia.
Noudettu kohteesta ”https://fi.wikipedia.org/w/index.php?title=BRCA1&oldid=22895642”