Prioni

Wikipediasta
(Ohjattu sivulta Prionit)
Siirry navigaatioon Siirry hakuun
Tämä artikkeli käsittelee valkuaisainerakenteita. Lintusukua käsittelee artikkeli Prionit (linnut).

Prionit (akronyymi sanoista proteinaceous infectious particle, proteiinin kaltainen tarttuvia tauteja aiheuttava hiukkanen) ovat tulehdusta aiheuttavia, itseään jäljentäviä proteiinirakenteita. Ne ovat rakenteeltaan muuttuneita proteiineja, jotka eivät pilkkoudu proteiineja hajottavilla entsyymeillä kuten normaalisti. Niiden tarkkaa toimintaa ja itsensäkopioinnin mekanismia ei vielä tunneta. Yleisesti kuitenkin hyväksytään, että ne aiheuttavat joukon aikaisemmin tiedettyjä, mutta vähän ymmärrettyjä sairauksia. Prionien tuottamia sairauksia kutsutaan TSE-sairauksiksi (transmissible spongiform encephalopathy, tarttuva sienimäinen aivosairaus). Näitä on lampaan scrapie, joillakin Papua-Uuden-Guinean fore-ihmissyöjäheimon jäsenillä oleva kuru, fataali familiaalinen insomnia (FFI) sekä hullun lehmän tauti, joka ihmisellä aiheuttaa Creutzfeldt–Jakobin taudin (CJD). Kaikki tuhoavat aivokudosta, ovat tappavia, eikä niille ole hoitoa.

Hoidon löytymistä vaikeuttaa se, että immuunijärjestelmä ei tunnista prionia vieraaksi eliöksi. Prioniproteiinin esiaste, PrPC-proteiini on osa taudille alttiiden nisäkkäiden genomia. PrPC:n normaalia tehtävää elimistössä ei tunneta.

Prionin olemassaoloa esitti ensin vuonna 1982 Stanley B. Prusiner Kalifornian yliopiston San Franciscon yksiköstä. Hän sai vuonna 1997 lääketieteen Nobel-palkinnon löydöstään.

Geeni

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
PRNP-geenin sijainti kromosomissa 20.

Prioniproteiinin PrPC valmistusta ohjaava PRNP-geeni on paikallistettu kromosomi 20:n lyhyen (p) haaran kohtaan 13.[1][2] Jos geenissä on mutaatio geenin kodonissa 178 ja samalla kodonissa 129 on metioniini-aminohappo, puhkeaa FFI, mutta jos kodonissa 129 on valiini-aminohappo, CJD.[3]

Prionin toimintamekanismi

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Yksi prionitutkimuksen keskeisimmistä kysymyksistä on se, miten tauteja synnyttävä prionimuoto PrPSc syntyy. Nykykäsityksen mukaan prionin synty vaatii pelkän proteiinin ja siten väärin laskostunut prionimuoto ”ottaa mallia” laskostumiseensa harmittomasta prekursoriprionista, PrPC:stä.

Prekursoriprioni PrPC on hiirellä 210 aminohappoa pitkä, N- glykolysoitu proteiini. Sen rakenteessa on kaksi osaa eli domeenia.

Ensimmäinen on N- terminaalinen, laskostumaton ja taipuisa ”häntä”-domeeni ja toinen C- terminaalinen α-helikaalinen domeeni. Prekursoriprionia eli PrPC-proteiinia tuottavat pääasiallisesti neuronit, mutta tutkimusten perusteella näin tekevät myös lymfosyytit ja lymfaattisten elinten stromaaliset solut. Noin vuosikymmen sitten eristettiin PrPC-prionia koodaava geeni PRNP, jonka suhteen poistogeenisiä hiiriä alettiin heti tuottaa ja tutkia "pelkkä proteiini" -teorian vahvistamiseksi. Ajateltiin, että mikäli infektiivinen PrPSc-prioni tarvitsisi lakostumisensa apuvälineeksi ja malliksi PrPC-prionia, täytyisi PrPC-proteiinia koodaavan Prnp-geenin suhteen poistogeenisten hiirten olla resistenttejä prioni-infektiolle. Hypoteesi osoittautui paikkansapitäväksi; Prnpº/º- hiirien infektoiminen scrapieta sairastaneiden hiirien aivoista tehdyllä homogenaatilla ei aiheuttanut poistogeenisissä hiirissä tautia.

Infektiivisen PrPSc- rakenteen synty

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Poistogeenisten Prnpº/º- hiirien kehittämisen jälkeen PrPC:n funktio on ollut kiivaan tutkimuksen kohteena. On saatu selville, että prionireplikaation kontrolloinnin lisäksi PrPC osallistuu muun muassa PrPSc:n kuljetukseen elimistön periferisistä osista keskushermostoon, ja että se on oleellinen neuronien vaurioitumiseen vaikuttava osatekijä. Ehdottomasti tärkein tutkimuskohde PrPC:n kohdalla on kuitenkin kysymys, kuinka infektiivinen PrPSc laskostuu käyttäen apunaan PrPC:a. Vallalla on kaksi vaihtoehtoista käsitystä. Toisen, ”template-directed refolding” -hypoteesin mukaan eksogeeninen PrPSc toimii mallina PrPC:lle, joka indusoituu muuttumaan itsekin PrPSc:ksi. Hypoteesi sisältää oletuksen, jonka mukaan PrPC:n spontaanin muuttumisen PrPSc:ksi estää normaalioloissa liian suuri energeettinen este.

Toinen hypoteesi, ”nucleation” hypothesis, olettaa, että PrPSc- ja PrPC- muotojen välillä sijaitsee normaalioloissa tasapainotila, jossa PrPSc-prionimuotoa on elimistössä vain hyvin vähän. Tasapainon heilahtaessa lisääntyneet PrPSc-prionit muodostavat aggregaatteja, joiden muodostuminen on infektiivisyyden ehto. Toisin sanoen yksittäiset PrPSc-prionit ovat hypoteesin mukaan harmittomia. Molempien mallien tarkemmat molekulaariset mekanismit ovat tutkijoille toistaiseksi tuntemattomia.

Hypoteesien lisäksi on tutkittu mahdollisten muiden avustajaproteiinien roolia laskostustapahtumassa. Vaikka prionireplikaatiota koskevat kysymykset odottavat vielä suurelta osin vastaustaan, on selvää, että PrPC:n läsnäolo on replikaation ehdoton edellytys. Jos PrPC-proteiinin läsnäolo on välttämätöntä prionireplikaation onnistumiselle, mikä sitten on PrPC:n normaali tehtävä elimistössä? On äärimmäisen epäuskottavaa, että niinkin konservoituneen proteiinin ainoa tehtävä olisi altistaa elimistö prionitaudeille. Tähän kysymykseen ei ole vielä löydetty vastausta. On esitetty arvioita, joiden mukaan PrPC voisi toimia entsyyminä tietyissä reaktioissa tai olla esimerkiksi signalointimolekyyli. Mitään varmaa PrPC:n normaalitoiminnasta ei ole kuitenkaan pystytty esittämään.

Prionit taudinaiheuttajina ja yleisimpiä prionitauteja

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Prionitaudin tuho näyttäytyy vaikutuskohteessaan aivoissa usein suorastaan traagisena. Vain vähän neuroneita on jäljellä ja aivokudos on muutenkin täysin tuhoutunut. Prionitaudeille tunnusomainen merkki on PrPSc-aggregaattien kerääntyminen aivoihin. PrPSc-molekyylejä ei kuitenkaan pidetä yksin syyllisenä aivojen tuhoon, vaan tapahtumaan liittyy varmasti muitakin tekijöitä, vaikkakin sen molekulaarinen perusta on tuntematon. Yli 20 erilaista PRNP-geenin mutaation aiheuttamaa prionitautia on tunnistettu ihmisillä kuten [4][5]

Muiden nisäkkäiden prionitauteja ovat muun muassa jo edellä mainitut lampaiden ja vuohien scrapie, hullun lehmän tauti ja kauriiden CWD (chronic wasting disease). Kaikille prionitaudeille yhteinen piirre on hyvinkin pitkä taudin itämisaika. Esimerkiksi CJD voi itää yli kymmenen vuotta.

Monet muut PRNP-geenin muutokset eivät aiheuta prionitautia, mutta vaikuttavat riskiin saada nämä taudit tai itse sairauden kulkuun. Alleeli, joka koodaa PRNP-varianttia G127V, tarjoaa suojan kurua vastaan.[10]

Lääkekehityksen tulevaisuus

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Vuosien lääkekehittelystä ja lukuisista lupaavista kokeiluista huolimatta prionitauteihin ei ole löytynyt parantavaa lääkettä. Tämän hetken lupaavimmat hoitokokeilut saadaan immunoterapian alueelta kehitettäessä monoklonaalisia vasta-aineita PrPC:tä ja PrPSc:tä vastaan. Läpimurtoa ei tosin ole vielä tapahtunut. Hoitokokeiluja vaikeuttaa suuresti prionitautien vaikea diagnosoitavuus; ennen oireiden ilmaantumista diagnoosia on mahdoton tehdä ja oireiden jo ilmaannuttua hoidon aloittaminen on liian myöhäistä. Aktiivinen tutkimustyö prionitautien parissa jatkuu kuitenkin kiivaana ympäri maailmaa. [11]

Lähteet

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
  1. ↑ PRNP-geenin
  2. ↑ tiede 12/2008 sivu 42 Otsikko: Dementiakin voi olla tartuntatauti. Aliotsikko: Prioni voi periytyä tai tarttua
  3. ↑ PRPC geenimutaatio
  4. ↑ Castilla J, Hetz C, Soto C: Molecular mechanisms of neurotoxicity of pathological prion protein. Curr Mol Med, 2004, 4. vsk, nro 4, s. 397–403. PubMed:15354870 doi:10.2174/1566524043360654 ISSN 1566-5240
  5. ↑ Kovacs GG, Trabattoni G, Hainfellner JA, Ironside JW, Knight RS, Budka H: Mutations of the prion protein gene phenotypic spectrum. J Neurol, 2002, 249. vsk, nro 11, s. 1567–82. PubMed:12420099 doi:10.1007/s00415-002-0896-9
  6. ↑ Montagna P, Gambetti P, Cortelli P, Lugaresi E: Familial and sporadic fatal insomnia. Lancet Neurol, 2003, 2. vsk, nro 3, s. 167–76. PubMed:12849238 doi:10.1016/S1474-4422(03)00323-5
  7. ↑ Collins S, McLean CA, Masters CL: Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome,fatal familial insomnia, and kuru: a review of these less common human transmissible spongiform encephalopathies. J Clin Neurosci, 2001, 8. vsk, nro 5, s. 387–97. PubMed:11535002 doi:10.1054/jocn.2001.0919
  8. ↑ tiede 12/2008 sivu 42 Otsikko: Dementiakin voi olla tartuntatauti. Aliotsikko: Prioni voi periytyä tai tarttua
  9. ↑ Ihmisten prionitaudit (Arkistoitu – Internet Archive)
  10. ↑ Medical Research Council (UK): Brain Disease 'Resistance Gene' Evolves in Papua New Guinea Community; Could Offer Insights Into CJD. Science Daily (online), (November 21, 2009). Science News. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 22.11.2009.
  11. ↑ Nature.com; Latest prion disease reseach nature.com. Viitattu 9.11.2020. Eng

Aiheesta muualla

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
Wikimedia Commonsissa on kuvia tai muita tiedostoja aiheesta Prioni.
  • Prion Diseases and the BSE Crisis (1997). Article from Science magazine by Stanley Prusiner, discoverer of prions.
  • The Prion Diseases (1995). Article from Scientific American magazine by Stanley Prusiner.
  • Madcowering (Arkistoitu – Internet Archive) A BSE-TSE blog.
  • Mad Cow Disease (Arkistoitu – Internet Archive) Information from the Center for Global Food Issues.
  • Mammalian Prion Biology, One Century of Evolving Concepts Adriano Aguzzi, Magdalini Polymenidou, Cell, Janyary 2004, Vol. 116
  • The Expanding Universe of Prion Diseases Joel C Watts, Aru Balachandran, David Westaway, PLOS Pathog. , Mar. 2006
Noudettu kohteesta ”https://fi.wikipedia.org/w/index.php?title=Prioni&oldid=22742604”