Desmetramadoli
| Desmetramadoli | |
|---|---|
 |
|
| Tunnisteet | |
| IUPAC-nimi | 3-[2-[(dimetyyliamino)metyyli]-1-hydroksisykloheksyyli]fenoli |
| Muut nimet | O-desmetyylitramadoli, O-DSMT |
| PubChem CID | |
| SMILES | CN(C)CC1CCCCC1(C2=CC(=CC=C2)O)O |
| Ominaisuudet | |
| Molekyylikaava | C15H23NO2 |
| Moolimassa | 249,35 g/mol |
|
|
|
Desmetramadoli (INN; tunnetaan myös nimellä O-desmetyylitramadoli, lyhenne O-DSMT), on opioidikipulääke ja lääkeyhtiö Grünenthalin luoman tramadolin tärkein aktiivinen metaboliitti. Maksaentsyymi CYP2D6 demetyloi tramadolia desmetramadoliksi samalla tavalla kuin kodeiinia, ja samoin kuin kodeiinin vaikutusten vaihtelut, henkilöillä, joilla on vähemmän aktiivinen CYP2D6-muoto, tramadolin analgeettiset vaikutukset vähenevät. Koska desmetramadolin ei tarvitse metaboloitua analgeettisen vaikutuksen aikaansaamiseksi, sitä voidaan käyttää henkilöillä, joilla on CYP2D6:ia inaktivoivia mutaatioita.[1][2]
Farmakologia
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Farmakodynamiikka
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä](+)-desmetramadoli on μ-opioidireseptorin täysi agonisti. Se osoittaa verrattain paljon alhaisempaa affiniteettia δ- ja κ-opioidireseptoreihin.[3][4] Desmetramadolin kahdella enantiomeerillä on melko erilaiset farmakologiset profiilit; sekä (+) että (-)-desmetramadoli ovat inaktiivisia serotoniinin takaisinoton estäjinä, mutta (-)-desmetramadoli säilyttää aktiivisuuden norepinefriinin takaisinoton estäjänä, ja siten sekä emoyhdisteen että metaboliittien sekoitus myötävaikuttaa merkittävästi sen monimutkaiseen farmakologiseen profiiliin. Vaikka useat reseptorikohteet voivat olla hyödyllisiä kivun hoidossa (erityisesti monimutkaisten kipuoireyhtymien, kuten neuropaattisen kivun) hoidossa, se lisää mahdollisuutta lääkevuorovaikutuksiin verrattuna muihin opioideihin ja voi myös myötävaikuttaa sivuvaikutuksiin.[5][6][7] Desmetramadoli on myös serotoniini 5-HT2C-reseptorin antagonisti farmakologisesti merkittävinä pitoisuuksina kilpailevan eston kautta. Tämä viittaa siihen, että tramadolin ilmeiset masennusta ehkäisevät ominaisuudet voivat ainakin osittain olla desmetramadolin välittämiä, mikä pidentää terapeuttisen hyödyn kestoa.[8] 5-HT2C-reseptorin esto on ehdotettu tekijä agomelatiinin ja maproliinin masennusta ehkäisevien vaikutusten mekanismissa. Desmetramadolin mahdollinen selektiivisyys ja suotuisa sivuvaikutusprofiili verrattuna tramadoliin tekevät siitä sopivamman käytettäväksi masennuslääkkeenä, vaikka kliininen kehitys näyttää pysähtyneen. Reseptorin inhiboinnissa alavirran signalointi aiheuttaa dopamiinin ja norepinefriinin vapautumisen, ja reseptorin uskotaan säätelevän merkittävästi mielialaa, ahdistusta, ruokintaa ja lisääntymiskäyttäytymistä. 5-HT2C-reseptorit säätelevät dopamiinin vapautumista muun muassa striatumissa, prefrontaalisessa aivokuoressa, nucleus accumbensissa, hippokampuksessa, hypotalamuksessa ja amygdalassa.[9] Tutkimukset osoittavat, että joillakin itsemurhan uhreilla on epätavallisen suuri määrä 5-HT2C-reseptoreita prefrontaalisessa aivokuoressa. On olemassa ristiriitaisia todisteita siitä, että agomelatiini, 5-HT2C-antagonisti, on tehokas masennuslääke. Agomelatiinin antagonismi 5-HT2C-reseptoreihin johtaa dopamiinin ja norepinefriinin aktiivisuuden lisääntymiseen etukuoressa.[10][11]
Farmakokinetiikka
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Desmetramadoli metaboloituu maksassa aktiiviseksi metaboliitiksi N,O-didesmetyylitramadoliksi CYP3A4:n ja CYP2B6:n kautta.lähde?
Historia
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä] |
Tähän artikkeliin tai osioon ei ole merkitty lähteitä, joten tiedot kannattaa tarkistaa muista tietolähteistä. Voit auttaa Wikipediaa lisäämällä artikkeliin tarkistettavissa olevia lähteitä ja merkitsemällä ne ohjeen mukaan. |
Desmetramadolin historia liittyy olennaisesti sen löytämiseen ja kehittämiseen lääketeollisuudessa. Tämä matka alkaa sen synteesillä Saksassa sijaitsevan merkittävän lääkelaitoksen Grünenthal GmbH:n tutkimuslaboratorioissa 1970-luvun lopulla. Tämä innovatiivinen synteesi merkitsi desmetramadolin perustamista farmakologisena kokonaisuutena. Vaikka tramadoli, sen esiaste, tuotiin maailmanlaajuisille lääkemarkkinoille 1980-luvun alussa useilla tuotenimillä ja se hyväksyttiin kipua lievittävänä lääkkeenä, joka tunnetaan kaksivaikutteisista ominaisuuksistaan, mutta desmetramadoli nousi merkittäväksi tramadolin aineenvaihduntasta peräisin olevaksi metaboliitiksi. Farmakologian alalla desmetramadoli sai huomiota ainutlaatuisesta farmakologisesta profiilistaan. Tutkijat ja terveydenhuollon ammattilaiset tunnustivat sen erityiset ominaisuudet ja hyödyn. Tämä tunnistus osoittautui erityisen tärkeäksi tapauksissa, joissa CYP2D6-entsyymiaktiivisuuden yksilölliset vaihtelut vaikuttivat tramadolin tehokkuuteen. Nykyään desmetramadoli on merkittävä osa lääkealan maisemaa ja tarjoaa arvokkaita näkemyksiä kivunhoidosta ja farmakogenetiikkasta.
Muuntohuumeena
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Yhdiste nousi ensimmäisen kerran tunnetuksi design-huumeena, desmetramadoli on äskettäin arvioitu mahdolliseksi uudeksi analgeettiseksi lääkkeeksi käytettäväksi lääketieteessä. Sen farmakologia ja toksikologia on hyvin tutkittu laajalti käytetyn kipulääkkeen tramadolin aktiivisena metaboliittina, nämä ovat etuja rakenteellisesti uudenlaisiin vaihtoehtoihin verrattuna. Ihmisillä tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että se tarjoaa samanlaisia kipua lievittäviä etuja kuin oksikodonin ja fentanyylin kaltaiset lääkkeet, mutta hengityslamariski on vähentynyt ja turvallisuusprofiili on suhteellisen suotuisa.[3][12] Krypton-nimisen yrttilääkkeen havaittiin sisältävän kratom-lehtijauhetta ja desmetramadolia. Kryptonin kerrottiin liittyvän ainakin yhdeksään vahingossa tapahtuneeseen opioidien yliannostuskuolemaan Ruotsissa vuosina 2010–2011.[13][14][15]
Laki
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Suomen lainsäädäntö ei tunne desmetramadolia.[16]
Lähteet
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]- ↑ Effects of the central analgesic tramadol and its main metabolite, O-desmethyltramadol, on rat locus coeruleus neurones pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 13.01.2025. (englanniksi)
- ↑ A rapid and simple CYP2D6 genotyping assay--case study with the analgetic tramadol pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 13.01.2025. (englanniksi)
- ↑ a b Desmetramadol Is Identified as a G-Protein Biased µ Opioid Receptor Agonist pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ Anticonvulsant and proconvulsant effects of tramadol, its enantiomers and its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ Modeling of the in vivo antinociceptive interaction between an opioid agonist, (+)-O-desmethyltramadol, and a monoamine reuptake inhibitor, (-)-O-desmethyltramadol, in rats pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ Actions of tramadol, its enantiomers and principal metabolite, O-desmethyltramadol, on serotonin (5-HT) efflux and uptake in the rat dorsal raphe nucleus pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ Effects of the central analgesic tramadol on the uptake and release of noradrenaline and dopamine in vitro pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ The tramadol metabolite, O-desmethyl tramadol, inhibits 5-hydroxytryptamine type 2C receptors expressed in Xenopus Oocytes pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ Serotonin 5-HT(2C) receptors regulate anxiety-like behavior pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ RNA editing of the human serotonin 5-HT2C receptor. alterations in suicide and implications for serotonergic pharmacotherapy pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ Agomelatine: The evidence for its place in the treatment of depression pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ Desmetramadol Has the Safety and Analgesic Profile of Tramadol Without Its Metabolic Liabilities: Consecutive Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active Comparator-Controlled Trials pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ Kratom alkaloids and O-desmethyltramadol in urine of a "Krypton" herbal mixture consumer pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ [Krypton--new, deadly Internet drug. Since October 2009 have nine young persons died in Sweden] pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ Unintentional fatal intoxications with mitragynine and O-desmethyltramadol from the herbal blend Krypton pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 14.01.2025. (englanniksi)
- ↑ Hakutulos - Ajantasainen lainsäädäntö finlex.fi. Viitattu 14.01.2025. (suomeksi)